摘要: 【目的】探究肥胖相关生物学通路关键基因遗传变异及基因-肥胖交互作用对胃癌发病的影响，以更加深入了解胃癌的发病机制，帮助识别胃癌高危人群进行个体化预防。【方法】本研究基于上海郊区成人队列(SSACB)的胃癌病例开展病例对照研究，共纳入267例胃癌病例和267例按年龄、性别采用倾向性评分以1:1匹配的健康对照。经过全基因组基因分型、质量控制、插补后，四条肥胖相关生物学通路上的115个基因的19 250个单核苷酸多态性位点(SNPs)纳入分析。通过单因素和多因素logistic回归评估SNPs与胃癌发病风险的关联，采用假阳性报告概率(FPRP)进行多重检验校正。利用日本生物银行(BBJ)和芬兰生物银行(FinnGen)对SNPs进行验证。对于通过验证的位点，进行表达数量性状位点（eQTL）和基因差异表达分析。采用相加和相乘2个尺度，评估基因-肥胖交互作用对胃癌发病的影响，采用相对超额风险度(RERI)、交互作用归因比(AP)和协同指数(SI)评估相加交互作用，ORGxE和Pinter评估相乘交互作用。结果：41个SNP位点与胃癌发病显著相关（Padj<0.05, FPRP<0.1），包括7组单倍型块。其中ACACB/rs2268401（SSACB:P=0.005，BBJ:P=0.049）、HRAS/rs12785860（SSACB: P<0.001, FinnGen: P=0.045）、PTPN1/rs6095985（SSACB: P<0.001, FinnGen: P=0.023）遗传变异经过人群验证与胃癌发病风险显著相关。HRAS/rs12785860 G等位基因与HRAS基因的mRNA表达水平下调相关（P<0.001），且HRAS在胃癌组织中比癌旁组织的表达水平更高（P<0.001）。JAK1/rs11208559与腰围（WC）存在正向相加交互作用RERI=2.29(0.06~4.53),AP=0.57(0.23~0.9),S=4.03(2.2~5.87)。结论：肥胖相关生物学通路SNPs及单倍型与胃癌发病风险相关，提示肥胖通路遗传变异对胃癌产生影响。HRAS/rs12785860影响HRAS基因表达，可能是是胃癌发病的潜在分子标志物。JAK1/rs11208559与肥胖在胃癌中存在交互作用,携带GC/CC基因型且中心性肥胖的人群患胃癌的风险增加，为胃癌的个体化预防提供线索和依据。